近年來，對(duì)腫瘤微環(huán)境（The tumor microenvironment，TME）的研究猶如顯微鏡般將腫瘤研究聚焦于更精確更細(xì)致的研究層面，對(duì)于腫瘤發(fā)生生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等機(jī)制的揭示具有決定性的作用，對(duì)于腫瘤的診斷、防治和預(yù)后亦有著重要的作用。在TME中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）對(duì)于TME的形成和發(fā)展具有至關(guān)重要的作用。CAFs可重塑細(xì)胞外環(huán)境（extracellular matrix，ECM），分泌生長(zhǎng)因子（growth factor），影響血管形成（angiogenesis），調(diào)解免疫系統(tǒng)（immune system）等，具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的雙重功能，對(duì)腫瘤機(jī)制研究、腫瘤藥物治療及診療方案實(shí)施都具有重要的指導(dǎo)意義。

今天小編為大家介紹一篇2020年1月24日由英國(guó)The Francis Crick institute的Zena Werb團(tuán)隊(duì)在Nature review上的一篇關(guān)于CAF的綜述文章跟大家做個(gè)詳細(xì)的介紹。

文章從什么是CAF，CAFs如何產(chǎn)生，CAFs如何影響癌癥，CAFs的類別以及CAFs對(duì)治療的意義等幾個(gè)方面開展了詳細(xì)的討論，接下來，小編將從以下幾個(gè)方面為大家介紹一下這篇文章的主要思想。

1、什么是CAF？

談起CAF，需要從成纖維細(xì)胞（Fibroblast）說起。成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生跟成脂、成骨、成軟骨發(fā)育一樣，都是從間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）發(fā)育而來，因此，對(duì)于成纖維細(xì)胞的界定，可以認(rèn)為是來自MSC，但是不具有表皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及白細(xì)胞特征的細(xì)胞。此外，細(xì)胞的形態(tài)、組織來源以及一些marker 基因的表達(dá)，如alpha-SMA，F(xiàn)AP等，都可以作為成纖維細(xì)胞的判斷標(biāo)準(zhǔn)。從腫瘤細(xì)胞來源的MSC分化而來的成纖維細(xì)胞，則被認(rèn)定為是CAF。

2、CAF的產(chǎn)生

總的來說， 功能異常的組織是產(chǎn)生CAF的源泉。成纖維細(xì)胞中TGFβ信號(hào)通路激活，可以促進(jìn)SMAD和SRF的轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn) αSMA的表達(dá)，促進(jìn)CAFs形成。在乳腺癌中，癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞接觸，激活了Notch信號(hào)通路，促進(jìn)CAFs產(chǎn)生，然而，這種機(jī)制在其它類型的腫瘤中則不盡然。例如，在鱗癌中，癌細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸產(chǎn)生CAFs并不依賴于Notch通路。此外，一些炎癥因子，如IL-1，IL-6和TNF可通過激活STAT的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)CAFs的產(chǎn)生。ECM的改變，包括其成分的改變和硬度的改變，也可以促使CAFs產(chǎn)生。胞外分子如CTGF和CYR61與收縮細(xì)胞骨架一道，可增強(qiáng)組織的硬度，促進(jìn)SRF和YAP1的表達(dá)，而SRF和YAP1的高表達(dá)又可以進(jìn)一步提高組織的硬度，促進(jìn)CAFs產(chǎn)生。一些物理性的壓力，如蛋白錯(cuò)誤折疊促進(jìn)的熱激蛋白HSF1參與CAFs形成?；蚪M的物理性壓力，如雙鏈DNA斷裂也可以促使CAFs的產(chǎn)生（圖1）。

圖1 CAFs的產(chǎn)生

3、CAFs的功能

CAFs大概是TME中產(chǎn)生和重塑ECM的最重要的細(xì)胞類型。RHO和RAB GTPase介導(dǎo)的整合素調(diào)節(jié)的黏附和肌球蛋白細(xì)胞骨架，抑制跨膜受體CD36，促進(jìn)CAFs調(diào)控ECM。CAFs可分泌基質(zhì)交聯(lián)所需的酶，促進(jìn)ECM的重塑，增加腫瘤組織的硬度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。另一方面，癌細(xì)胞的基質(zhì)也會(huì)分泌蛋白酶，進(jìn)一步重塑ECM，給癌細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移提供溫床。

CAFs可分泌一些生長(zhǎng)因子，如VEGF，GAS6，HGF和外泌體等，促進(jìn)腫瘤形成和癌細(xì)胞浸潤(rùn)，影響治療方案。例如，HGF可不依賴于BRAF激活ERK-MAPK通路，這對(duì)針對(duì)BRAF的靶向治療是一個(gè)致命的打擊。CAFs也會(huì)分泌其它類別的生長(zhǎng)因子，如IL-6，CXCL9和TGFβ等，調(diào)解免疫反應(yīng)，多數(shù)情況是抑制T細(xì)胞，抑制免疫反應(yīng)。IL-6也可通過改變代謝譜抑制免疫反應(yīng)。代謝物調(diào)控腫瘤發(fā)生并不局限于此一種機(jī)制，例如，基質(zhì)成纖維細(xì)胞自噬產(chǎn)生的丙氨酸，正好給胰腺癌細(xì)胞的TCA循環(huán)提供原料，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的形成（圖2）。

圖2 CAFs對(duì)腫瘤的影響

4、CAFs的類別

針對(duì)前述的CAFs可影響ECM和免疫反應(yīng)，CAFs可以分為myoCAFs和iCAFs 兩類。MyoCAFs具有一定的收縮性而iCAFs影響炎癥反應(yīng)。例如，在胰腺癌中，靠近身體端的CAFs呈現(xiàn)myoCAFs的特性，TGFβ和αSMA表達(dá)高，成肌細(xì)胞具有一定的收縮性。遠(yuǎn)離身體端的CAFs高表達(dá)IL-6，影響免疫反應(yīng)。這兩類CAFs在同一組織里的分布?xì)w結(jié)于TGFβ抑制了IL-1的表達(dá)，而IL-1是一個(gè)IL-6表達(dá)的重要的促進(jìn)因子。在乳腺癌中，CAFs也可分為不同的幾類。比如，某一些CAFs高表達(dá)FAP，識(shí)別Treg細(xì)胞，抑制免疫反應(yīng)。此類CAFs也可以通過調(diào)節(jié)CART細(xì)胞，降低細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，抑制腫瘤。

不同類別的CAFs是否可以相互轉(zhuǎn)化，這個(gè)問題越來越被納入科學(xué)家的視野。胰腺癌細(xì)胞中的CAFs可以通過調(diào)節(jié)TGFβ和IL-1信號(hào)通路的強(qiáng)弱調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)αSMA 和IL-6的表達(dá)量，完成不同類別CAFs的轉(zhuǎn)換。然而，以此一例得出結(jié)論不同類別的CAFs可以互相轉(zhuǎn)化是有失偏頗的，清晰闡明CAFs的穩(wěn)定性依賴于未來更深入的研究。

5、針對(duì)CAFs的腫瘤治療

既然CAFs對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的調(diào)控作用，那么是否可以針對(duì)CAFs進(jìn)行一些腫瘤治療方案呢？答案是肯定的。當(dāng)然，簡(jiǎn)單粗暴地針對(duì)或者敲除所有的基質(zhì)成纖維細(xì)胞，對(duì)于腫瘤治療并沒有幫助，只有針對(duì)特殊亞型的CAFs，或者將CAF轉(zhuǎn)換成正常的成纖維細(xì)胞或可以抑制腫瘤的CAFs，才是真正的解決方案。例如，在一個(gè)針對(duì)胰腺癌的治療方案中，處理維生素D受體的相關(guān)配體，使星狀細(xì)胞處于更沉寂的狀態(tài)，降低了疾病的危害。當(dāng)然，CAFs的不同狀態(tài)是可以互相轉(zhuǎn)換還是不同狀態(tài)僅存在于單向的特征轉(zhuǎn)換模式，在治療之前，需要進(jìn)行慎重論證和斟酌。

此外，通過抑制CAFs分泌的信號(hào)，往往具有很大的現(xiàn)實(shí)意義。例如，抑制CAFs分泌的CXCL12的信號(hào)通路；改善CAFs調(diào)控的ECM環(huán)境，都是現(xiàn)實(shí)可行的方法。前面提到過的BRAF的靶向治療，就是通過抑制BRAF，調(diào)節(jié)基質(zhì)成纖維細(xì)胞的功能。此外，酪氨酸蛋白激酶抑制劑可以抑制FGF和PDGF的受體，調(diào)節(jié)基質(zhì)成纖維細(xì)胞的功能。

Sidharth等在鱗癌的研究中利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)驗(yàn)證了CAFs與表皮細(xì)胞-間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)換（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）高度相關(guān)，決定了腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和抗藥性。Lambrechts等對(duì)肺鱗癌和肺腺癌的單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，某些類型的成纖維細(xì)胞是正常肺組織特異的，而某些類型的成纖維細(xì)胞是肺癌組織特異的，并且在不同類型的肺癌中也具有特異的成纖維細(xì)胞類群。此項(xiàng)研究說明了成纖維細(xì)胞與癌癥的高度相關(guān)性。此外，該研究發(fā)現(xiàn)肺癌特異的成纖維細(xì)胞中亦高表達(dá)了EMT基因，進(jìn)一步驗(yàn)證了CAFs和EMT對(duì)腫瘤的高度相關(guān)性。

目前多項(xiàng)臨床前研究以及病例分析都說明靶向CAF的治療方案確實(shí)可能對(duì)腫瘤治療具有改進(jìn)作用。然而，針對(duì)TME的治療方案雖然有了一定的歷史，但是靶向MMP抑制、腫瘤免疫療法等還是在一些病例中以失敗告終，因此，需要經(jīng)過特別仔細(xì)的方案設(shè)計(jì)和病例分析，才可能將CAF靶向治療真正應(yīng)用于臨床。

我們堅(jiān)信，在未來10年，CAF靶向治療將會(huì)在腫瘤治療策略中大放異彩。

參考文獻(xiàn)：

1.Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E. et al. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Cancer 20, 174–186 (2020)

2.Lambrechts, D., Wauters, E., Boeckx, B. et al. Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment. Nat Med 24, 1277–1289 (2018)

3. Puram S V, Tirosh I, Parikh A S, et al. Single-cell transcriptomic analysis of primary and metastatic tumor ecosystems in head and neck cancer. Cell, 2017, 172: 1611-1624.

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